Isernia fu fondata nel 263 a.C. come colonia romana. I resti di questa origine sono esposti nel museo, accanto ai materiali provenienti dagli scavi del sito 'La Pineta', che documentano uno degli insediamenti umani più antichi d'Italia, risalente a circa 736.000 anni fa. Sono esposte anche ricostruzioni dell'antico accampamento e di una necropoli romana rinvenuta in località Quadrella.

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